A guerra (genômica) dos sexos
(texto retirado de http://cienciahoje.uol.com.br/50002)
"Na coluna de maio, afirmei que o genoma humano tem 23 cromossomos, motivando vários e-mails dizendo que eu havia errado e que o número correto era 46! Na verdade, não é um fato muito sabido que a expressão “genoma” se refere sempre a um conjunto haplóide. Isto leva a uma conclusão muito interessante: então, nós humanos não temos só um genoma, mas dois! De fato, todas nossas células somáticas contêm um genoma que veio de nosso pai e outro de nossa mãe. O mais fascinante é que estes dois genomas são funcional e estruturalmente diferentes e parecem mesmo competir, disputando a supremacia no controle do embrião em desenvolvimento – uma guerra genômica dos sexos!!! Este tópico, além de intrinsecamente fascinante, é especialmente apropriado para a coluna de junho, o mês dos namorados...
Qual então é esta diferença entre o genoma paterno e o materno? Bem, ao ser produzido um espermatozóide o seu genoma haplóide é estampado, carimbado, com os dizeres: “procedência: macho”. Por sua vez, o genoma haplóide do óvulo é analogamente carimbado com os dizeres: “procedência: fêmea”. Esta estampagem genômica (em inglês, genomic imprinting) é feita pela modificação química - metilação - de citosinas (uma das quatro bases do DNA) na região controladora de alguns genes. Basta dizer aqui que esta metilação faz com que os “genes estampados” (conhecemos hoje ao redor de 60 deles em humanos) não sejam expressos naquele genoma específico. Observem bem que a 5-metil-citosina formada pela metilação da base continua sendo uma citosina e comporta-se como tal no pareamento e duplicação do DNA. Assim, este fenômeno não constitui uma mutação genética per se e sim uma modificação que chamamos de epigenética.
"Na coluna de maio, afirmei que o genoma humano tem 23 cromossomos, motivando vários e-mails dizendo que eu havia errado e que o número correto era 46! Na verdade, não é um fato muito sabido que a expressão “genoma” se refere sempre a um conjunto haplóide. Isto leva a uma conclusão muito interessante: então, nós humanos não temos só um genoma, mas dois! De fato, todas nossas células somáticas contêm um genoma que veio de nosso pai e outro de nossa mãe. O mais fascinante é que estes dois genomas são funcional e estruturalmente diferentes e parecem mesmo competir, disputando a supremacia no controle do embrião em desenvolvimento – uma guerra genômica dos sexos!!! Este tópico, além de intrinsecamente fascinante, é especialmente apropriado para a coluna de junho, o mês dos namorados...
Qual então é esta diferença entre o genoma paterno e o materno? Bem, ao ser produzido um espermatozóide o seu genoma haplóide é estampado, carimbado, com os dizeres: “procedência: macho”. Por sua vez, o genoma haplóide do óvulo é analogamente carimbado com os dizeres: “procedência: fêmea”. Esta estampagem genômica (em inglês, genomic imprinting) é feita pela modificação química - metilação - de citosinas (uma das quatro bases do DNA) na região controladora de alguns genes. Basta dizer aqui que esta metilação faz com que os “genes estampados” (conhecemos hoje ao redor de 60 deles em humanos) não sejam expressos naquele genoma específico. Observem bem que a 5-metil-citosina formada pela metilação da base continua sendo uma citosina e comporta-se como tal no pareamento e duplicação do DNA. Assim, este fenômeno não constitui uma mutação genética per se e sim uma modificação que chamamos de epigenética.
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Na concepção, um embrião viável só se desenvolverá se o zigoto diplóide se formar pela fusão de um genoma haplóide feminino e de um genoma haplóide masculino. A união de dois núcleos femininos, de óvulos, por exemplo, leva a uma proliferação desordenada dos tecidos fetais, que termina na morte do concepto. Isto é visto ocasionalmente em alguns tumores ovarianos chamados teratomas. Por outro lado, a concepção feita a partir de dois genomas masculinos está associada com falha de desenvolvimento embrionário e proliferação exagerada dos tecidos da placenta, formando a chamada mola hidatiforme. Ocasionalmente estes tecidos molares podem evoluir para a formação de um tumor maligno, chamado coriocarcinoma.
Esta imposição da reprodução sexual por tal barreira biológica lembra uma piada que, salvo engano, era contada em priscas eras pelo Zé Vasconcelos. Em um bar havia um grupo de brasileiros quando de repente um deles (cuja origem geográfica vou omitir) grita: na minha terra somos todos machos!!! O mineirinho, assentado em um canto, então retruca mansamente: “Pois lá em Minas nóis é metade macho e metade fêmea e nóis tamo se dando muito bem!” Bem, os mamíferos são mineiros no aspecto reprodutivo...
Conflito genético
E a guerra dos sexos mencionada acima? Observou-se que genes que promovem o crescimento fetal são sujeitos a estampagem genômica e geralmente são ativos no genoma paterno, mas inativados por metilação no genoma materno. Por exemplo, o genoma paterno expressa o gene IGF2 que codifica um importante fator de crescimento; este gene está inativo no genoma materno. Por sua vez, o genoma materno expressa um outro gene (IGF2R) que codifica uma proteína que degrada o excesso do fator de crescimento IGF2; em contrapartida, este gene está metilado no genoma paterno. Uma lista das funções de alguns genes sujeitos a estampagem genômica em camundongos pode ser encontrada no site www.mgu.har.mrc.ac.uk/research/imprinting/function.html.
Esta imposição da reprodução sexual por tal barreira biológica lembra uma piada que, salvo engano, era contada em priscas eras pelo Zé Vasconcelos. Em um bar havia um grupo de brasileiros quando de repente um deles (cuja origem geográfica vou omitir) grita: na minha terra somos todos machos!!! O mineirinho, assentado em um canto, então retruca mansamente: “Pois lá em Minas nóis é metade macho e metade fêmea e nóis tamo se dando muito bem!” Bem, os mamíferos são mineiros no aspecto reprodutivo...
Conflito genético
E a guerra dos sexos mencionada acima? Observou-se que genes que promovem o crescimento fetal são sujeitos a estampagem genômica e geralmente são ativos no genoma paterno, mas inativados por metilação no genoma materno. Por exemplo, o genoma paterno expressa o gene IGF2 que codifica um importante fator de crescimento; este gene está inativo no genoma materno. Por sua vez, o genoma materno expressa um outro gene (IGF2R) que codifica uma proteína que degrada o excesso do fator de crescimento IGF2; em contrapartida, este gene está metilado no genoma paterno. Uma lista das funções de alguns genes sujeitos a estampagem genômica em camundongos pode ser encontrada no site www.mgu.har.mrc.ac.uk/research/imprinting/function.html.
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A observação destas assimetrias epigenéticas levou à gênese da chamada “teoria do conflito genético”, segundo a qual o genoma paterno está “interessado” na produção de um feto grande e viável, que tenha máxima chance de sobrevivência e extraia o máximo de nutrientes da mãe durante a gravidez e mesmo no pós-parto. Já a mãe teria um “interesse” óbvio de manter o feto pequeno com menores custos para ela. Estes “interesses” se manifestariam de forma mais aguda em situações em que uma fêmea pode engravidar de machos diferentes. Vocês devem estar pensando com seus botões que isto parece mais uma estória da carochinha evolucionária. Concordo. Mas a perspectiva não deixa de ser fascinante, não?
Já que genes sujeitos a estampagem são tão importantes no desenvolvimento de mamíferos, é de se esperar que mutações nestes genes possam causar doenças. Realmente já foram descritas várias enfermidades associadas a genes estampados em humanos, geralmente afetando crescimento fetal, hormônios após o nascimento e comportamento adulto. A síndrome de Beckwith-Wiedemann, por exemplo, caracteriza-se por gigantismo no recém-nascido e uma série de outros distúrbios, inclusive predisposição a certos tumores. Ela é vista em casos de microdeleção da região 11p15.5 do cromossomo 11 materno. Esta deleção acaba levando a um excesso de expressão do fator de crescimento IGF2 já mencionado acima, resultando no crescimento exagerado do feto. Outras doenças humanas que envolvem genes estampados são a síndrome de Prader-Willi e a síndrome de Angelman. Ambas são causadas por deleções da mesma região do cromossomo 15, sendo a primeira relacionada a deleções paternas, e a segunda, a deleções maternas.
Em bovinos produzidos por clonagem, freqüentemente ocorre um quadro letal com hipercrescimento fetal muito similar ao da síndrome de Beckwith-Wiedemann. Isto sugere que ocorram problemas na regulação da expressão de IGF2 nestes animais. De fato, durante o desenvolvimento embrionário inicial acontece uma reprogramação da estampagem genômica e acredita-se hoje que os problemas de baixíssima eficiência na produção de mamíferos por clonagem estejam relacionados a distúrbios neste processo.
Fertilização assistida
Embora nos últimos anos tenha ocorrido um grande avanço e aperfeiçoamento das técnicas de fertilização in vitro em humanos e outros mamíferos, o processo ainda é acompanhado de significativas limitações. Grande parte dos embriões não se implantam e/ou não se desenvolvem. Além disso, foi descrita uma taxa aumentada de malformações congênitas em crianças que são produtos de fertilização assistida, especialmente quando precursores de espermatozóides são usados ao invés de gametas maduros.
Mais preocupante ainda é o relato do aumento de incidência das síndromes de Beckwith-Wiedemann e Angelman em bebês produzidos por fertilização assistida. O número de casos descritos é pequeno e pesquisas mais aprofundadas, em ambiente acadêmico, serão necessárias para esclarecer estas possíveis associações. Se for comprovado que anomalias do processo de estampagem genômica podem ocorrer durante o período embrionário vulnerável, a identificação dos genes envolvidos pode oferecer perspectivas de controle e melhoria no sucesso dos procedimentos atuais de fertilização assistida.
A modificação epigenética da base citosina por metilação e a transmissão hereditária desta característica levantam a possibilidade de que o ambiente possa modular a estrutura genômica de mamíferos de uma maneira que possa ser transmitida à próxima geração. Isto levaria à herança de caracteres adquiridos, uma proposta originalmente feita por Jean-Baptiste de Lamarck no século 18. Falar nisso hoje constitui heresia científica do mais elevado grau. Será mesmo? Trataremos disto na coluna do próximo mês: até lá!
Já que genes sujeitos a estampagem são tão importantes no desenvolvimento de mamíferos, é de se esperar que mutações nestes genes possam causar doenças. Realmente já foram descritas várias enfermidades associadas a genes estampados em humanos, geralmente afetando crescimento fetal, hormônios após o nascimento e comportamento adulto. A síndrome de Beckwith-Wiedemann, por exemplo, caracteriza-se por gigantismo no recém-nascido e uma série de outros distúrbios, inclusive predisposição a certos tumores. Ela é vista em casos de microdeleção da região 11p15.5 do cromossomo 11 materno. Esta deleção acaba levando a um excesso de expressão do fator de crescimento IGF2 já mencionado acima, resultando no crescimento exagerado do feto. Outras doenças humanas que envolvem genes estampados são a síndrome de Prader-Willi e a síndrome de Angelman. Ambas são causadas por deleções da mesma região do cromossomo 15, sendo a primeira relacionada a deleções paternas, e a segunda, a deleções maternas.
Em bovinos produzidos por clonagem, freqüentemente ocorre um quadro letal com hipercrescimento fetal muito similar ao da síndrome de Beckwith-Wiedemann. Isto sugere que ocorram problemas na regulação da expressão de IGF2 nestes animais. De fato, durante o desenvolvimento embrionário inicial acontece uma reprogramação da estampagem genômica e acredita-se hoje que os problemas de baixíssima eficiência na produção de mamíferos por clonagem estejam relacionados a distúrbios neste processo.
Fertilização assistida
Embora nos últimos anos tenha ocorrido um grande avanço e aperfeiçoamento das técnicas de fertilização in vitro em humanos e outros mamíferos, o processo ainda é acompanhado de significativas limitações. Grande parte dos embriões não se implantam e/ou não se desenvolvem. Além disso, foi descrita uma taxa aumentada de malformações congênitas em crianças que são produtos de fertilização assistida, especialmente quando precursores de espermatozóides são usados ao invés de gametas maduros.
Mais preocupante ainda é o relato do aumento de incidência das síndromes de Beckwith-Wiedemann e Angelman em bebês produzidos por fertilização assistida. O número de casos descritos é pequeno e pesquisas mais aprofundadas, em ambiente acadêmico, serão necessárias para esclarecer estas possíveis associações. Se for comprovado que anomalias do processo de estampagem genômica podem ocorrer durante o período embrionário vulnerável, a identificação dos genes envolvidos pode oferecer perspectivas de controle e melhoria no sucesso dos procedimentos atuais de fertilização assistida.
A modificação epigenética da base citosina por metilação e a transmissão hereditária desta característica levantam a possibilidade de que o ambiente possa modular a estrutura genômica de mamíferos de uma maneira que possa ser transmitida à próxima geração. Isto levaria à herança de caracteres adquiridos, uma proposta originalmente feita por Jean-Baptiste de Lamarck no século 18. Falar nisso hoje constitui heresia científica do mais elevado grau. Será mesmo? Trataremos disto na coluna do próximo mês: até lá!
Sergio Danilo Pena
Professor Titular do Departamento de Bioquímica e Imunologia
Universidade Federal de Minas Gerais
09/06/2006"
posted by Fabio Dias Magalhães @ 12:45 AM
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